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儿童医院开展药物临床试验的伦理学问题探究

来源:创先论文发表网 2016-01-23
  在儿童医院开展药物临床试验,由于事关广大儿童的身心健康,故一向受到社会的广泛关注。但是药物临床试验在我国开展的较晚,直至2004 年3 月才开始开展机构资格认定。由于儿童处在生长发育的阶段,与成人的代谢不同,且婴幼儿缺乏自主判断的能力,因此在儿童医院开展药物临床研究就面临着更多的问题,现就在儿童医院开展药物临床试验的伦理学问题进行探讨。

  1 药物临床试验

  1.1 药物临床试验现状

  药物临床试验指任何在人体( 病人或健康志愿者) 进行的药物系统性研究,以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及( 或) 试验药物的吸收、分布、代谢和排泄,目的是确定试验药物的疗效与安全性。我国药物临床试验具有独特的项目准入和研究者资格准入机制,大部分申办者的实力相对较弱,不能独立承担起药物临床试验的质量管理职责,其起步较晚,但发展相当迅速。我国药物临床试验的监管体系也独具特色,自20 世纪90 年代建立以来,经过近二十年的发展,已形成一套完备的体系,并不断完善。从2004 年3 月开展机构资格认定至今,国家食品药品监督管理局( SFDA) 已对 400 多家申请机构资格认定的医疗单位进行了现场检查,并对符合资质要求的医疗单位进行机构和专业的资格审批和公告。

  1.2儿童药物临床试验现状

  儿童药物临床试验缺乏导致的用药不当或无药可用是全球性的问题,已经引起了很多国家的重视。美国食品和药品管理局( FDA) 为了鼓励药厂进行儿童临床试验,1997 年 11月在《食品药品管理现代化法案》中明确了增加 6 个月专利保护期的优惠政策,所以药厂申请儿童制剂的临床试验明显增多。日本厚生省医药安全局于2000 年 12 月颁布了《儿童药品临床试验指南》,并实行延长药品复审年限的政策以鼓励制药企业从事儿童药物临床试验。欧盟于2007 年1 月发布《儿童用药管理规定》,规定所有新药申请必须有儿童试验计划( Pediatric investigation plan,PIP) 。

  自 2009 年 1 月 26日起,新适应证申请也必须包括 PIP。在我国由于伦理学问题,临床试验一般都会将儿童排除在外,这导致了绝大多数上市药品缺乏儿童的疗效和安全性信息。调查显示,在药品注册信息中明确标注小儿或儿童的仅为 2.27%[6]。用于儿科患者的药物 2/3 以上未进行临床研究。由于缺乏临床疗效和安全性数据,很多药物没有针对儿童的剂型,未获得许可或超处方用药。

  2003 年之前我国尚无专门针对儿童临床试验所遵循的法规,2003 年出台的药物临床试验质量管理规范将儿童纳入药物临床试验。

  2 儿童药物临床试验的重要性与特殊性

  2. 1 儿童药物临床试验的重要性

  我国儿童数量众多,据中国第六次人口普查数据结果,2010 年我国大陆地区14 岁以下( 含 14 岁) 人口已占到我国总人口的16.60%,约为 2.2 亿人,而且每年大约还会增加 1000 万左右的新生儿。儿科用药却屈指可数,在我国目前 3 500 多种药物中,供儿童专用的药物仅有 60种,但即便是这60 种药物,也存在剂型单一、品种单调的问题,98%的药物没有儿科剂型[8]。高达 79%的儿科药物在没有明确标识或者没有额外获得儿科使用许可的情况下被使用。

  2. 2 儿童药物临床试验的特殊性

  儿童药物临床试验的特殊性表现在以下两个方面: 一是儿童并非成人简单的缩影,儿童在生理和药理上与成人存在很大的差别,年龄越小,差别越大。儿童的解剖生理、功能代谢、肾清除率、体重与体表面积等方面均与成人存在较大的不同。儿童的药代动力学与药效学随着体格发育水平和年龄变化而变化,不仅影响了药物的疗效,还影响了药物在体内的分布。因此,在提供儿童药物临床试验知情同意的信息时,应充分体现儿童有别于成人的药理与药效特点,并充分考虑在儿童临床试验中可能会出现在成人的研究中未曾发现或少见的严重不良反应。

  二是儿童的知情同意不同于成人,由于低龄儿童无行为能力,因此更具复杂性和敏感性。《赫尔辛基宣言》( 2008 修订版) 中有关儿童临床试验的规定: 对无行为能力的受试者,研究人员必须取得其法定监护人的同意。除非研究对促进上述人群的健康是必须的且无法在具备行为能力的受试者中进行,同时研究的风险和负担极低,否则不可以进行研究。若受试者被视为无行为能力,但能表达是否同意参加研究的决定时,医师除了应取得该受试者法定监护人的同意外,也必须取得其本人的同意。应该尊重无行为能力受试者不赞同的意见[11]。在进行临床试验时,鉴于儿童的弱点,必须努力降低已知的危害,一般应首先在动物中进行安全性研究,然后按照成人、年长儿童、年幼儿童的顺序进行研究。应由具备儿童工作经验的研究者精心设计,遵循风险和不适、痛苦最小化的原则。

  3 现阶段我国儿童药物临床试验存在的主要伦理学问题

  3. 1 缺乏规范的儿童药物临床试验

  儿童药物临床试验目前存在很多的困难,主要是: ( 1) 获得药物临床试验资格认定的医疗机构中含儿科专业的较少; ( 2)试验周期长、难度大、费用高且用药市场相对较小,对药品企业的经济驱动力较低; ( 3) 受试者招募困难且依从性较差,需要连续抽血的试验能坚持全程的受试者更少,且血量少,操作困难。因此在目前进行的儿童药物临床试验中,能够按照国际标准开展的规范试验很少。

  3. 2 儿童药物临床试验中的知情同意

  各个年龄段的儿童心理认知发育水平不同,且由于年龄和受教育水平的不同,对知情同意书的理解能力差别很大。这些客观因素给儿童充分理解知情同意书带来了困难,这也要求知情同意书在设计时尽量用儿童容易理解的文字甚至图画,来尽量表达清楚同意书所覆盖的所有信息。在知情同意书外,儿童做出正确选择的能力有赖于其发育水平和生活经历,但是大多数的儿童由于年龄过小或是疾病的干扰,不具备自主判断的能力,这就要求受试儿童的监护者知情并判断是否采用相关的临床治疗措施。然而,从不会说话的婴幼儿到极力争取自主权的青少年都在力争自我决定。因此,如果受试儿童能做出参加研究的决定,在开展儿童药物临床试验研究获取知情同意时,应询问受试儿童是否愿意参与研究,并尊重其意见,特别是那些不能直接使受试儿童受益的临床研究。

  3. 3 对受试患儿的伦理关怀

  我国药物临床试验质量管理规范第四十三条指出: “申办者应对参加临床试验的受试者提供保险,对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿。申办者应向研究者提供法律上与经济上的担保,但由医疗事故所致者除外。”但是究竟是否应给受试患儿以经济补偿饱受争议,在美国适当的经济补偿是合法的,在欧洲的一些国家这种做法则是违法的。这是因为不能确定是否有家长因为经济利益而接受临床试验而不是从患儿的角度考虑。另外伦理关怀也不仅仅包括经济方面,更多的是消除患儿受试过程的不适感,使患儿能相对愉快的完成整个试验过程,还有降低试验的负面作用尽量保证受试儿童的健康权益。

  4 儿童药物临床试验伦理问题展望

  4. 1 加强伦理委员会自身建设

  药物临床试验机构伦理委员会的作用是在临床试验过程中最大的保护临床研究受试者的权益,规范医务人员的职业操守,促进临床研究的发展。其主要职责是确保受试者的权益得到充分保障、确保临床试验方案科学性并符合伦理道德、贯彻伦理学准则、确保研究对象的权益。在实际执行过程中,由于各伦理委员会委员的水平参差不齐,因此可能会出现让不符合临床试验程序的药物进入临床试验,因此损害了受试者的身心健康的情况,所以在确保药物临床试验伦理委员会发挥正常作用的同时也要对其进行监督检查,提高伦理委员会自身的水平。

  4. 2 关注儿童药物临床试验伦理中的最小风险

  药物临床试验,注重的是对药物疗效的评估,但是儿童药物临床试验还应关注对受试儿童的潜在的风险,和是否会因此受益。伦理委员会对涉及儿童和未成年人临床试验风险评估的基本问题是最小风险的判断。但是最小风险的评估对患病的儿童和未成年人与成年人相比有着明显的不同,并且所谓的最小风险还会随着疾病状况的差异而有不同。针对具体的患病儿童和未成年人,何谓最小风险需要具体问题具体分析。首先,对儿童和未成年人风险尚不明确的新药临床试验肯定超过了最小风险。其次,参加临床试验的预期受益时,伦理委员会应该考虑受试者健康状况的差异。例如,一项涉及暴发性脑膜炎的药物临床试验,正常健康儿童和未成年人受试者不能从中获益,但是对于死亡率较高的暴发性脑膜炎患儿却提供直接受益的前景,因此这样的试验纳入健康儿童就不符合伦理原则,而纳入暴发性脑膜炎患儿可能是合理的。在另外一个案例中,一项 HIV 药物临床试验可能对早期感染患儿没有较大的受益,但是对终末期 HIV 感染患儿却提供较大的受益前景。但如果伦理委员会据此认为在早期感染患儿中试验是不符合伦理的,也是不当的,因为伦理委员会还应考虑如不进行研究干预,也应考虑疾病进展为严重状态的可能。此外,不管儿童和未成年人是否习惯于医疗干预,伦理委员会还应考虑该研究干预措施在多大程度上成为儿童的负担,即使是能产生心理压力的某些行为干预也可能超过了最小风险。为了保证儿童药物临床试验的风险最小化,伦理委员会应要求研究者采取一些必要的措施: 例如在临床试验开始之前,研究者应该全面了解试验药物的毒性,尽最大努力预测并减少已知风险; 研究人员必须受过适当培训,具有丰富的儿童和未成年人群研究经验;在遵循良好的研究设计的基础上,尽量减少受试者人数,简化研究步骤; 有严格的安全措施,确保在万一发现未预期伤害时能够迅速终止研究。同时也希望伦理委员会委员能够在低龄人群研究的伦理、临床、社会心理学等方面有丰富的知识。

  4. 3 逐步建立标准化的伦理审查体系

  由于国内儿童药物临床试验的缺乏,也导致了能够进行此类评审的专家数量较少,对此的研究也较少。这就更加要求尽量建立标准化的伦理审查体系,以此来规范儿童药物临床试验的伦理学评价,保证评价的科学性。真正维护临床研究受试者的权益。


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